ΒΙΤΑΜΙΝΗ D
O ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΦΩΤΟΣΥΝΘΕΣΗΣ ΤΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ D3
Η βιοσύνθεση της βιταμίνης D ξεκινάει στο επιθήλιο του εντέρου μέσω ενζυματικής αντίδρασης με την οξείδωση της χοληστερόλης των τροφών ή της χολής προς προβιταμίνη D3 (7-δίυδροχοληστερόλη), η οποία στη συνέχεια μεταφέρεται στο δέρμα και κυρίως στην επιδερμίδα, όπου ισομερίζεται προς βιταμίνη D3 (χοληκαλσιφερόλη) από την υπεριώδη ακτινοβολία Β [UVB] .
Η 7-δίυδροχοληστερόλη ανακαλύφθηκε από το Γερμανό χημικό Adolf Windaus(1876-1959), ο οποίος τιμήθηκε με το βραβείο Νομπελ της Χημείας το 1928. Ο Windaus απέδειξε ότι η 7-δίυδροχοληστερόλη είναι μια στεροειδής ουσία και ότι είναι πρόδρομη ουσία της βιταμίνης D3. Ανακάλυψε επίσης ότι, η 7-δίυδροχοληστερόλη μετατρέπεται σε βιταμίνη D3, όταν ο ένας από τους χημικούς δεσμούς της διασπάται υπό τη επίδραση της ηλιακής ακτινοβολίας .
Η υπεριώδης ακτινοβολία Β (UVB)του ηλιακού φωτός διαπερνάει τη στιβάδα του όζοντος που περιβάλλει τη γη και έχει μήκος κύματος 290-315 nm. Όταν η UVB πέσει στο γυμνό δέρμα απορροφάται από τους διπλούς δεσμούς της 7-διυδροχοληστερόλης. Αυτό έχει ως επακόλουθο το άνοιγμα του Β δακτυλίου της και το σχηματισμό της προβιταμίνης D3.
Η προβιταμίνη D3 αμέσως μετατρέπεται σε βιταμίνη D3 υπό την επίδραση της θερμότητας.
Η βιταμίνη D3 πιστεύεται ότι διαχέεται από την επιδερμίδα προς τα τριχοειδή αγγεία του κυρίως δέρματος απ’ όπου η πρωτεΐνη σύνδεσης της βιταμίνης D3 συνδέεται ταχύτατα μαζί της και την μεταφέρει στο ήπαρ.
Η υπερβολική έκθεση του δέρματος στον ήλιο διασπά την προβιταμίνη D3 και τη βιταμίνη D3 προς αδρανήφωτοπροϊόντα.
Με το γενικό όρο βιταμίνη D περιγράφεται οποιαδήποτε μορφή βιταμίνης D, όπως η βιταμίνη D2 (που προέρχονται από τις τροφές) και βιταμίνη D3 (που προσλαμβάνεται από τροφές ή από συμπλήρωμα διατροφής ή παράγεται στο δέρμα από την υπεριώδη ηλιακή ακτινοβολία Β). Η βιταμίνη D ενσωματώνονται με τα χυλομικρά του εντέρου και μεταφέρεται μέσω του λεμφικού συστήματος στη φλεβική κυκλοφορία.
Τα χυλομικρά είναι σωματίδια λιποπρωτείνης , που βρίσκονται στο αίμα και τη λέμφο . Σχετίζονται με τη μεταφορά των λιπιδίων των τροφών από το λεπτό έντερο σε διάφορους ιστούς. Τα χυλομικρά συντίθενται στο βλεννογόνο του λεπτού εντέρου και μεταφέρονται μέσω του λεμφικού συστήματος σε διάφορους ιστούς του σώματος όπως το ήπαρ, ο λιπώδης ιστός, η καρδιά και οι σκελετικοί μυς
Η βιταμίνη D2 και D3 μπορεί να αποθηκευτούν και στη συνέχεια να απελευθερωθούν από από τα λιποκύτταρα.
Η βιταμίνη D (εννοείται η βιταμίνη D2 και D3) που κυκλοφορεί στο αίμα συνδέεται με μια άλφα 1-σφαιρίνη, την πρωτεΐνη σύνδεσης της βιταμίνης D ( vitamin D binding protein) που την μεταφέρει στο ήπαρ. Η πρωτεΐνη σύνδεσης της βιταμίνης D ( vitamin D binding protein, DBV) είναι μια πρωτεΐνη υψηλής πολυμορφικότητας που μεταφέρει τη βιταμίνη D και τους μεταβολίτες της.
Στο ήπαρ η βιταμίνη D μετατρέπεται από την 25-υδροξυλάση της βιταμίνης D ή25(ΟΗ)D [vitamin D-25-hydroxylase (25-OHase)] στον κύριο μεταβολίτη της, την 25-υδρόξυβιταμίνη D [25-hydroxyvitamin D ή 25(OH)D].
Επιπρόσθετα από την ικανότητά της να σενδέεται με στερόλες, η DBP παίζει πολλούς άλλους ρόλους στο ανοσοποιητικό σύστημα και τους μηχανισμούς της φλεγμονής, ενώ έχει αναφερθεί η σχέση της με τα αυτοάνοσα νοσήματα .
Η 25(OH)D είναι ο κυριότερος μεταβολίτης της βιταμίνης D που χρησιμοποιείται από τους κλινικούς γιατρούς για τη μέτρηση των επιπέδων της βιταμίνης D στην κυκλοφορία του αίματος. Προς το παρόν παρατηρείται αύξηση των συμφωνούντων κλινικών γιατρών, ότι τα φυσιολογικά επίπεδα της 25(ΟΗ)D της κυκλοφορίας θα πρέπει να είναι τα 30-100 ng/mL , ενώ τα επιθυμητά ή ιδανικά επίπεδα βιταμίνης D είναι τα 50-70ng/ml.
Η 25(OH)D είναι βιολογικά αδρανής και πρέπει να μετατραπεί στους νεφρούς από την1α-υδροξυλάση της 25-υδροξυβιταμίνης D [25-hydroxyvitamin D-1α-hydroxylase (1-OHase)] στη βιολογικά δραστική μορφή της 1,25-διυδρόξυβιταμίνη D [1,25-dihydroxyvitamin D [1,25(OH)2D], που συμπεριφέρεται ως ορμόνη.
Το ασβέστιο, ο φωσφόρος, ο παράγοντας ανάπτυξης ινοβλαστών -23[fibroblast growth factor (FGF-23)] μπορούν να αυξήσουν (+) ή να ελαττώσουν (-) τη νεφρική παραγωγή της 1,25(OH)2D.
Όταν ανέρχονται πολύ τα επίπεδα του φωσφόρου στο αίμα ο FGF-23 εκκρίνεται από τα οστά και δρα στους νεφρούς προάγοντας την απέκκριση του φωσφόρου στα ούρα και ανακόπτει τη σύνθεση της βιταμίνης D , δημιουργώντας έτσι ένα αρνητικό ισοζύγιο φωσφόρου .
Μέσω μηχανισμού παλλίνδρομης αλληλορρύθμισης της 1,25(OH)2D ρυθμίζεται η σύνθεσή της και ελαττώνεται η σύνθεση και έκκριση της παραθυρεοειδικής ορμόνης [parathyroid hormone (PTH)] στους παραθυρεοειδείς αδένες.
Η έλλειψη βιταμίνης D , μεταξύ των άλλων, μπορεί να προκαλέσει δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, πράγμα που επηρεάζει αρνητικά το μεταβολισμό των οστών.
Τα συμπληρώματα ασβεστίου και βιταμίνης D αναστρέφουν το δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό και χορηγούνται ευρέως για την πρόληψη των οστεοπορωτικών καταγμάτων, με αποδεδειγμένη την αντικαταγματική αποτελεςματικότητα, όταν μάλιστα χορηγούνται σε άτομα με αποδεδειγένη έλλειψη βιταμίνης D.
25(OH)2D αυξάνει την έκφραση τηςυδροξυλάσης- 24 της 25-υδρόξυβιταμίνης D [25-hydroxyvitamin D-24-hydroxylase (24 OHase)] για να καταβολίσει την 1,25(OH)2D και την 25(OH)D προς υδατοδιαλυτό και βιολογικά αδρανέςκαλσιτροϊκό οξύ, το οποίο εκκρίνεται στη χολή.
Διάφορα στάδια της εντερικής λειτουργίας ρυθμίζονται από την 1,25-διυδρόξυβιταμίνη D3 [(1,25(OH)2D3]. Ο μεταβολίτης αυτός της βιταμίνης D3 είναι ένας κλασσικός ρυθμιστής της διακυτταρικής απορρόφησης του ασβεστίου από το έντερο, που συμβαίνει σε διαφοροποιημένα εντεροκύτταρα του εγγύς λεπτού εντέρου .
Η 1,25(ΟΗ)2D3 ασκεί αντικαρκινικά αποτελέσματα στα πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα του παχέος εντέρου , και αντιφλεγμονώδη απότελέσματα, που μπορεί να τροποποιήσουν καταστάσεις, όπως η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου.
Οι μοριακές δράσεις της 1,25(OH)2D3 μέσω της ενεργοποίησης του υποδοχέα της βιταμίνης D[vitamin D receptor (VDR)] που οδηγεί σε αυξημένη έκφραση των γονιδίων, όπως της 25-διυδροξυβιταμίνης D3 -24-υδροξυλάσης [25-dihydroxyvitamin D3-24-hydroxylase (CYP24)]. Αυτό το ένζυμο καταλύει το πρώτο βήμα της μεταβολικής αδρανοποίησης της 1,25-διυδρόξυβιταμίνη D3 [(1,25(OH)2D3) , και των δύο υποτιθέμενων συστατικών της διακυτταρικής απορρόφησης του ασβεστίου, δηλαδή της καλμπινδίνηςD9k [calbindin D 9k] (πρωτείνη σύνδεσης ασβεστίου).
Η 1,25(OH)2D3 αυξάνει την απορρόφηση του ασβεστίου από το λεπτό έντερο διεγείροντας την έκφραση των επιθηλιακών διαύλων ασβεστίου του ECaC, που είναι επίσης γνωστός ως transient receptor potential cation channel subfamily V member 6; TRPV6) και την καλμπινδίνη 9Κ [calbindin 9K] [(πρωτείνη που συνδέει ασβέστιο (calcium binding protein; CaBP).
Η 1,25(OH)2D3 αναγνωρίζεται από τους υποδοχείς της στους οστεοκλάστες, προκαλώντας αύξηση της έκφρασης του ενεργοποιητή υποδοχέα της NFκB ligand (RANKL). Ο RANK είναι ένας από τους κύριους ρυθμιστές της οστεοκλαστικής οστικής απορρόφησης. Ο ώριμος οστεοκλάστης μετακινεί ασβέστιο και φωσφόρο από τα οστά για να διατηρηθούν σε ισορροπία τα επίπεδα του ασβεστίου και του φωσφόρου. Τα επαρκή επίπεδα ασβεστίου και φωσφόρου προάγουν την επιμετάλλωση του σκελετού και διατηρούν τη νευρομυική λειτουργία.
Έχει αποδειχτεί ότι η 1α,25(OH)2D προκαλεί ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, απόπτωση και διαφοροποίηση τωνκαρκινικών κυττάρων του προστάτη. Έχει βρεθεί ότι ο προστάτης και μερικά καρκινικά κύτταρα έχουν την ικανότητα ναμετατρέπουν την 25(OH)D3 προς 1α,25(OH)2D3. Η τοπική παραγωγή της 1α,25(OH)2D είναι σημαντική για την ανακοπή της ανάπτυξης και αύξησης του καρκίνου του προστάτη .
Η βιταμίνη D3 μπορεί να βιοσυντεθεί στα κερατινοκύτταρα του γυμνού δέρματος, ολοκλήρου του σώματος ή μερών αυτού, όταν εκτίθεται στην ηλιακή υπεριώδη ακτινοβολία Β, καθημερινά, επί 10-15 λεπτά της ώρας το μεσημέρι των καλοκαιρινών μηνών, 12-1 μμ. Η πάνω από 15-30 λεπτά έκθεση του δέρματος στην ηλιακή ακτινοβολία αναστέλλει την παραγωγή της βιταμίνης D3 και αρχίζει η παραγωγή της προστατευτικής ουσίας του δέρματος, της μελανίνης, από τα μελανοκύτταρα.
Σε περίπτωση που είναι αδύνατη η έκθεση των ανθρώπων στην μεσημεριανή ηλιακή ακτινοβολία ή αυτό δεν επιτρέπεται για λόγους ιατρικούς , καθώς και τα ηλικιωμένα άτομα που δεν βιοσυνθέτει το δέρμα τους βιταμίνη βιταμίνη D συνιστάται η μέτρηση των επιπέδων της 25 υδροξυβιταμίνης D3.
Αν τα επίπεδά της δεν είναι ιδανικά ή επιθυμητά (50-70 ng/ml), τότε ενδείκνυται η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης D3 με την επιλογή κάποιυ συμπληρώματος διατροφής ευαπορρόφητης βιταμίνης D3. H ασφαλής απορρόφηση της βιταμίνης D3 επιτυγχάνεται μόνον αν η βιταμίνη D3 είναι φυσική, ζωικής προέλευσης και φέρεται αναμεμειγμένη με ελαιόλαδο .
Στην Ελλάδα κυκλοφορεί το D3 Gkelin που περιέχει φυσική βιταμίνη D3 διαλυμένη σε ελαιόλαδο. Κάθε σταγόνα του D3 Gkelin περιέχει 1000 IU (Διεθνείς Μονάδες) βιταμίνης D3 (χοληκαλσιφερόλης). Η δοσολογία του D3 Gkelin καθορίζεται ασφαλώς μετρώντας τα επίπεδα της 25 υδροξυβιταμίνης D στον ορό του αίματος.
Συνήθως όμως καλύπτονται οι ημερήσιες ανάγκες σε βιταμίνη D3 στα παιδιά και τους άνω του έτους με 1000-4000 IU και στους ενηλίκους με 4000 ΙU ημερησίως .
Βιβλιογραφία
1. Campbell MK, Farrell SO (eds) (2009) Biochemistry. 6th ed. Belmont: Thomson Brooks/Cole, 224
2. Flockerzi V (2009) In: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 10th ed. (Aktories K, Förstermann H,Hofmann F, Starke K, eds). München: Urban & Fischer, 732